$昊帆生物(SZ301393)$  Rybelsus（索马鲁肽）是一种口服胰高血糖素样肽 (GLP) 类似物 (  衍生化胰高血糖素样肽-1 受体激动剂），用于治疗II型糖尿病（也称为代谢性疾病）。索马鲁肽在早期发现时是通过合成方法生产的胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 类似物索马鲁肽，后来通过重组结合用于连接 N 端二肽和侧链白蛋白结合基序的合成修饰步骤开发了商业生产。

过去7年中肽类药品的需求呈指数级增长( 2 )。超过 70 种肽活性药物成分 (API) 在全球范围内获得批准和销售，支持这些产品所需的制造工作要么由制药公司创新者要么通过合同开发和制造组织 (CDMO) 建立。

许多最早生产的肽 API 都是使用经典的溶液相合成方法制成的。这种方法既麻烦又缓慢，需要极长的制造周期。加速产品生产的主要方式是开发感兴趣分子的关键片段的库存，这将有助于加快 API 的生产时间。

随着固相肽合成 (SPPS) 的发展，Bruce Merrifield 彻底改变了快速、轻松生产肽的方式 ( 3 )。SPPS 可能是加速肽药物开发的最伟大的创新，现已应用于寡核苷酸药物以及复杂碳水化合物分子的合成。早期 Boc 化学工艺的主要限制之一是树脂裂解和脱保护步骤需要无水 HF（氢氟酸）。HF 是一种非常危险的试剂，需要特殊的设备来安全处理。这限制了最终裂解步骤的规模和速度，为超过

20 世纪 80 年代中期开始的化学改进发生了从基于 Boc-Bzl 的化学程序到采用 Fmoc-tBu 策略的根本性转变。使用哌啶等碱进行的 Fmoc 脱保护比使用高浓度三氟乙酸(TFA)进行的相应 Boc 裂解更安全。同样，使用 TFA 的最终裂解步骤本质上也比 HF 更安全，并且最终不需要特殊设备，并且可以在标准实验室和生产设备以及玻璃器皿中进行和放大。

个性化医疗的发展需要在非常快的时间内获得仍然适合人类使用的多种肽新抗原肽。所有可用于快速新抗原合成的自动化多肽合成仪均采用 Fmoc-tBu 化学。流行的肽合成器可以快速合成六种（Prelude-X、CS136M）、十二种和二十四种（Liberty Blue、Symphony X）或三十一种（Tetras）单个肽，然后在合成需要的肽，合成结束时，需要裂解固相结合产物以获得粗脱保护肽。该裂解步骤通常是酸解处理（通常是三氟乙酸），根据树脂结合肽上存在的侧链保护基团，使用各种阳离子清除剂进行一段时间的清除。期间会大量用到肽合成试剂。随后可以过滤粗裂解混合物以除去废树脂珠。一旦获得过滤的TFA裂解混合物，就用冷乙醚将其沉淀。固体产物可以通过过滤或离心分离。一旦合成了一组肽并分离了粗产物，该过程的下一步就是纯化。纯化大多数肽用于新抗原或商业肽 API 的主要技术是使用反相高压液相色谱 (RP-HPLC)。产品的最终分离仍然是新抗原生产过程中最繁琐和最耗时的部分。分析单个级分后，将满足所需纯度 (>90%) 的级分放入经过适当清洁并带有隔离过滤器的冻干瓶中，以帮助防止交叉污染，进行外壳冷冻，然后放置在歧管冻干机上以冻干肽。根据合并组分的体积，冷冻干燥可能需要 12 至 48 小时才能完成。冷冻干燥完成后，取出肽并在适合 BSC（生物安全柜）的洁净室环境中包装在合格的无菌玻璃瓶中，并适当密封。

整个过程中在合成阶段需要用到大量的多肽合成剂，这也是多肽合成剂销售量激增的原因（昊帆生物可以生产全品类多肽合成剂）。

过程中可以加入渗透剂SNAC促进肽的单体化，使其渗透性更强。$金凯生科(SZ301509)$